Reversione tumorale: come trasformare le cellule cancerogene in cellule sane

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Credit photo: dos Santos laboratorio, CSHL

La reversione tumorale ha delle importanti implicazioni mediche e getta nuova luce sulla natura del cancro: non più come una condizione irreversibile, bensì come uno stato che, in contesti specifici e opportunamente trattato, può perdere le proprie caratteristiche di malignità.

La reversione tumorale: cos’è e quando si verifica

La reversione tumorale è un processo in cui le cellule cancerogene regrediscono perdendo molte delle loro caratteristiche morfologiche e funzionali (ovvero il loro “fenotipo”), quali la capacità di proliferazione incontrollata, la migrazione e la perdita di differenziazione.

Le cellule cancerogene possono invertire il proprio fenotipo maligno come risposta a dei cambi funzionali (ovvero una diversa configurazione) nei loro geni. Ciò si verifica quando le cellule tumorali maligne vengono inserite all’interno di tessuti embrionali: molti esperimenti, condotti già a partire dagli anni ’70, (De Cosse et al. 1973) hanno dimostrato che introducendo un gruppo di cellule cancerogene all’interno di un tessuto embrionale, la loro capacità di proliferazione e di differenziazione si arresta, generando uno stato di regressione tumorale (Bizzarri et al. 2011; Proietti et al. 2020).

Al contrario, se lo stesso gruppo di cellule tumorali rimane in un tessuto adulto, esso ha la capacità di proliferare e di estendersi ad altre parti del corpo generando metastasi.

La somiglianza tra embriogenesi e carcinogenesi: la chiave per comprendere la reversione tumorale

Il fatto che le cellule cancerogene possano cambiare il proprio fenotipo maligno in relazione a uno specifico microambiente (ovvero il tessuto embrionale) fa sorgere spontanea una domanda: perché la reversione tumorale si verifica proprio nel tessuto embrionale e non in un altro tipo di tessuto?

La risposta a questa domanda è da ricercare nella somiglianza tra i processi che generano un embrione (processi embriogenetici) e quelli che originano il cancro (processi oncogenetici).

Numerosi studi scientifici hanno mostrato che i processi embriogenetici e quelli oncogenetici condividono molte somiglianze da un punto di vista molecolare: numerosi processi di segnalazione cellulare che governano la proliferazione e la differenziazione cellulare sono gli stessi nell’embriogenesi e nella carcinogenesi (Kelleher et al. 2006). 

Nonostante condividano una base molecolare comune, embriogenesi e carcinogenesi conducono a risultati opposti: mentre l’embriogenesi sfrutta i processi di proliferazione e differenziazione cellulare per generare i tessuti e gli organi del feto, la carcinogenesi sfrutta i medesimi meccanismi di proliferazione cellulare per distruggere progressivamente i tessuti e gli organi del corpo.

La somiglianza tra embriogenesi e carcinogenesi fornisce un indizio sul perché siano proprio i tessuti embrionali, e non altri, a poter guidare e correggere le cellule cancerogene producendo la reversione tumorale. I tessuti embrionali hanno infatti la capacità di produrre dei segnali biofisici e molecolari (cosiddetti “fattori embrionali”) capaci di arrestare la proliferazione incontrollata delle cellule cancerogene e di ripristinare la loro corretta differenziazione, conducendo così alla reversione tumorale (Proietti et al. 2020).

Conseguenze terapeutiche della reversione tumorale

La scoperta della reversione tumorale ha notevoli ripercussioni nella cura del cancro: mentre le terapie tradizionali (chemioterapia, radioterapia, ecc.) cercano di indurre la morte programmata (apoptosi) delle cellule tumorali, le terapie basate sulla reversione tumorale cercano di trasformare le cellule tumorali in cellule sane piuttosto che ucciderle.

I principali trattamenti sperimentali che sfruttano la reversione tumorale si basano sulla somministrazione di peptidi provenienti da uova di pesce (peptidi di pesce/miRNA) a pazienti oncologici (Livraghi et al. 2005). 

Si è visto che la somministrazione di tali peptidi a soggetti colpiti da cancro al fegato, per i quali le terapie convenzionali (trapianto, asportazione, chemioembolizzazione) non avevano effetto, ha prodotto una regressione tumorale nel 19,8% dei pazienti (regressione completa nel 2,4% dei casi e regressione parziale nel 17,4% dei pazienti) e a una stabilizzazione del tumore nel 16% dei pazienti (Livraghi et al. 2005). 

Il tasso medio di sopravvivenza è stato superiore al 60% dopo 40 mesi in pazienti che hanno risposto bene al trattamento (Proietti et al 2020). Oltre a favorire la reversione tumorale, questi peptidi hanno un duplice aspetto positivo: primo, non hanno effetti collaterali; secondo, associati ad altri trattamenti convenzionali (per esempio il Regorafenib per il cancro al colon) contrastano la resistenza ai farmaci (tipico di molti tumori) e migliorano il tasso medio di sopravvivenza (Proietti et al. 2018).

Conclusioni

La reversione tumorale sottolinea due aspetti rilevanti del cancro. Il primo è che il comportamento delle cellule cancerogene è fortemente determinato dal contesto (per esempio un certo tipo di tessuto) in cui sono poste. Il tessuto embrionale, per esempio, ha la capacità di modificare il fenotipo maligno delle cellule cancerogene e di trasformarle in cellule sane. In secondo luogo, la dipendenza del cancro dal contesto implica che il modo di procedere delle cellule cancerogene non è rigidamente e irreversibilmente determinato dai geni; al contrario, il comportamento dei geni può essere opportunamente modulato agendo sul microambiente delle cellule tumorali. Per questa ragione, le nuove terapie oncologiche che utilizzano alcuni peptidi (miRNA) hanno un grande potenziale proprio per la loro capacità di modificare il microambiente delle cellule cancerogene. 

L’abbinamento di queste terapie a trattamenti oncologici convenzionali può rappresentare una buona strategia per la cura del cancro.

Fonti

Bizzarri M, Cucina A, Biava PM, Proietti S, D’Anselmi F, Dinicola S, Pasqualato A, Lisi E (2011) Embryonic morphogenetic field induces phenotypic reversion in cancer cells. Review article. Curr Pharm Biotechnol. 12(2):243-53. https://doi.org/10.2174/138920111794295701

DeCosse JJ, Gossens CL, Kuzma JF, Unsworth BR (1973) Breast cancer: induction of differentiation by embryonic tissue. Science 181(4104):1057-8. https://doi.org/10.1126/science.181.4104.1057

Kelleher FC, Fennelly D, Rafferty M (2006) Common critical pathways in embryogenesis and cancer. Acta Oncol 45(4):375-88. https://doi.org/10.1080/02841860600602946

Livraghi T, Meloni F, Frosi A, Lazzaroni S, Bizzarri TM, Frati L, Biava PM (2005) Treatment with stem cell differentiation stage factors of intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: an open randomized clinical trial. Oncol Res 15(7-8):399-408. https://doi.org/10.3727/096504005776449716

Proietti S, Cucina A, Giuliani A, Verna R, Palombi E, Biava PM, Pensotti A (2018) Fish protein extract enhances clinical response to salvage chemotherapy in colon cancer patients. Org J Biol Sci 2(2):81-90. https://doi.org/10.13133/2532-5876_4.8

Proietti S, Cucina A, Pensotti A, Fuso A, Marchese C, Nicolini A, Bizzarri M (2020) Tumor reversion and embryo morphogenetic factors. Semin Cancer Biol S1044-579X(20)30194-2. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2020.09.005

Guglielmo Militello
Guglielmo Militello
Dottore in filosofia e biologia
Ricercatore pre-dottorale e professore assistente in filosofia della biologia presso l’Università del Paese Basco (Spagna).