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Mieloma Multiplo: cos’è, come si diagnostica, come si cura

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore che colpisce un tipo particolare di cellule del midollo osseo, le plasmacellule. Le plasmacellule sono cellule del sistema immunitario che derivano dai linfociti B e hanno il compito di produrre gli anticorpi (chiamati anche immunoglobuline o gammaglobuline) per combattere le infezioni. Si trovano per l’appunto nel midollo osseo, un tessuto spugnoso contenuto principalmente nelle ossa piatte, come le ossa del bacino e le costole, e nelle estremità delle ossa lunghe. La moltiplicazione abnorme e incontrollata di una plasmacellula dà origine a una popolazione (un clone) di cellule tumorali.

Le cellule di mieloma producono grandi quantità di un solo anticorpo, detto componente monoclonale (CM), che si accumula nel sangue e nei tessuti. Producono anche sostanze che stimolano gli osteoclasti, le cellule responsabili della demolizione del tessuto osseo, creando delle lesioni focalizzate che portano allo sviluppo di fratture.

Inoltre, nelle fasi più avanzate, la proliferazione delle cellule tumorali ostacola quella delle altre cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) e provoca un indebolimento delle difese immunitarie, anemia o difetti nella capacità di fermare emorragie.

Quanto è diffuso

Il mieloma multiplo rappresenta l’1,6 % di tutti i tumori diagnosticati negli uomini in Italia e l’1,5 % di quelli diagnosticati nelle donne.

È una patologia più diffusa tra gli uomini che tra le donne: nel nostro Paese in media vengono diagnosticati ogni anno 11,1 nuovi casi ogni 100.000 uomini e 7,7 nuovi casi ogni 100.000 donne.

Le stime nazionali relative al 2020 parlano di poco più di 2.700 nuovi casi di mieloma ogni anno tra le donne e circa 3.000 tra gli uomini.

Chi è a rischio

Le cause del mieloma multiplo non sono ancora note, ma la malattia colpisce prevalentemente le persone anziane: il 38% delle diagnosi riguarda persone di età superiore ai 70 anni e solo il 2% individui al di sotto dei 40 anni.

Il mieloma multiplo è preceduto da una condizione definita gammopatia monoclonale di incerto significato (in inglese monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS). Il termine “gammopatia” indica una produzione eccessiva di anticorpi. Il termine “monoclonale” sottolinea il fatto che gli anticorpi sono di un solo tipo, in quanto prodotti da un unico clone di plasmacellule. La condizione MGUS è frequente tra le persone anziane, interessando circa il 5% degli individui con più di 70 anni. Normalmente non dà sintomi e viene scoperta nel corso di analisi fatte per altri motivi. Non richiede alcuna terapia, ma un’attenta sorveglianza, per cogliere qualsiasi segnale di evoluzione. Non tutti i pazienti con MGUS sviluppano un mieloma multiplo vero e proprio, ma quasi tutti i pazienti cui viene diagnosticato un mieloma erano affetti da MGUS.

Tipologie

Le neoplasie plasmacellulari comprendono un gruppo eterogeneo di malattie. La MGUS può evolvere in mieloma indolente (in inglese smoldering multiple myeloma, SMM), una condizione asintomatica in cui il clone di plasmacellule si è espanso, si misurano livelli più elevati di componente monoclonale e il rischio di evoluzione in mieloma multiplo è aumentato.

Se le plasmacellule tumorali superano il 10% di tutte le plasmacellule presenti nel midollo osseo e la concentrazione di componente monoclonale nel sangue e nelle urine oltrepassa precisi valori si parla di mieloma multiplo vero e proprio. Il mieloma multiplo può essere asintomatico oppure sintomatico, quando è presente almeno uno degli indicatori di danno d’organo chiamati “criteri CRAB”: ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e lesioni ossee (l’acronimo deriva dalle iniziali inglesi di tali criteri).

Esistono alcuni sottotipi poco frequenti di mieloma multiplo:

  • mieloma micromolecolare: le plasmacellule tumorali non producono un anticorpo completo, ma solo la porzione nota come catena leggera
  • mieloma non secernente: le plasmacellule tumorali non producono immunoglobuline, ma sono presenti in numero eccessivo
  • plasmocitoma solitario: il clone di plasmacellule tumorali forma una massa localizzata in un osso (plasmocitoma osseo) o in un tessuto molle (plasmocitoma extramidollare, in genere si forma sul viso o nel collo)
  • leucemia plasmacellulare: le plasmacellule tumorali sono presenti in numero elevato nel sangue

Sintomi

Anche se alcuni pazienti non presentano alcun sintomo e ricevono la diagnosi in seguito a esami fatti per altri motivi, esistono segnali che indicano la presenza della malattia.

Il sintomo più comune è il dolore alle ossa localizzato soprattutto a livello della schiena, dell’anca e del costato. Associato al dolore si riscontra spesso una maggior fragilità dell’osso, che si può rompere anche in seguito a traumi lievi.

L’anemia, ossia la diminuzione del numero di globuli rossi, causa stanchezza, debolezza e difficoltà respiratoria. La diminuzione dei globuli bianchi (leucopenia) e delle piastrine (trombocitopenia), più rare, si manifestano invece con una minor resistenza alle infezioni e con la facilità al sanguinamento anche in seguito a banali tagli.

I pazienti affetti da mieloma possono presentare alti livelli di calcio nel sangue (ipercalcemia) per l’invasione delle ossa da parte delle cellule maligne con conseguente rilascio di calcio. Questa sostanza influenza la funzione dei nervi e una sua concentrazione elevata può causare debolezza e confusione mentale.

La grande quantità di immunoglobuline prodotte può provocare danni a carico delle strutture del rene, portando a insufficienza renale. La presenza di catene leggere monoclonali nell’urina, prodotte dal mieloma, è detta “proteinuria di Bence-Jones”. L’insufficienza renale può essere aggravata dall’ipercalcemia.

Prevenzione

Non è possibile stabilire strategie di prevenzione specifiche per il mieloma multiplo, dal momento che non esistono fattori di rischio riconosciuti come sicuramente responsabili dell’insorgenza della malattia.

Nemmeno le persone affette da MGUS possono attuare misure di prevenzione per evitare che progredisca e degeneri in mieloma. Possono solo anticipare un’eventuale diagnosi di malignità attenendosi scrupolosamente al calendario dei controlli.

Diagnosi

La diagnosi precoce del mieloma multiplo può essere difficile, poiché molti pazienti non hanno alcun sintomo fino agli stadi avanzati oppure presentano sintomi generici, come stanchezza e mal di schiena.

L‘esame del sangue e delle urine fornisce una prima indicazione sulla presenza di un tumore delle plasmacellule: in caso di malattia si riscontrano elevati livelli di gammaglobuline.

Altri parametri del sangue possono essere importanti per definire la presenza di mieloma, anche se non sono essenziali per la diagnosi. In particolare, in caso di malattia, in alcuni casi, i livelli di emoglobina e piastrine sono bassi, come basso è il livello di albumina se il tumore è in fase avanzata. Anche alti livelli di beta-2 microglobulina e di calcio nel siero indicano che il mieloma ha raggiunto uno stadio avanzato.

La biopsia del midollo osseo, un’indagine fondamentale per la diagnosi del mieloma, consiste nel prelievo e nella successiva analisi di un frammento di osso e del midollo in esso contenuto. Il midollo può essere aspirato direttamente con un ago lungo e sottile collegato a una siringa (aspirato midollare) e analizzato alla ricerca di eventuali cellule tumorali.

Per completare la diagnosi di mieloma vengono utilizzate tecniche di diagnostica per immagini quali radiografie, tomografia computerizzata dello scheletro e risonanza magnetica.

Evoluzione

Dopo la diagnosi i medici procedono con la valutazione dello stadio del mieloma, un parametro importante per scegliere il trattamento e per avere indicazioni sulla prognosi della malattia.

Il metodo di stadiazione usato tradizionalmente per il mieloma è il sistema Durie-Salmon, che individua tre stadi di gravità crescente sulla base di quattro fattori: quantità di immunoglobuline nel sangue o nelle urine, quantità di calcio nel sangue, quantità di emoglobina nel sangue e gravità del danno osseo (valutata con raggi X).

Un sistema di stadiazione più recente è il Sistema internazionale di stadiazione del mieloma multiplo che, per definire i tre stadi del mieloma, si basa sui livelli di albumina e un’altra proteina nel sangue, la beta-2-microglobulina, oltre che sulla funzione renale, sulla misurazione del numero di piastrine e sull’età del paziente.

Ulteriori informazioni predittive del comportamento della malattia vengono ottenute dallo studio di specifiche alterazioni genetiche, mediante una tecnica chiamata FISH, che permette di identificare eventuali alterazioni cromosomiche.

In alcuni casi il tumore si ripresenta dopo il trattamento: si parla allora di mieloma ricorrente (o recidivante), che può crescere nuovamente nelle ossa oppure in altre parti del corpo.

Come si cura

I pazienti con mieloma indolente, in cui il tumore non cresce attivamente e velocemente e non causa danni a ossa o altri organi, in genere non vengono sottoposti a trattamento, ma solo ad attenta osservazione.

Per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo sintomatico, ossia che presentano segni di malattia attiva, si utilizzano diverse classi di farmaci. Ai chemioterapici classici (melfalan, prednisone, ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina), in anni più recenti si sono aggiunti gli inibitori del proteasoma (bortezomib e carfilzomib) e la talidomide e suoi derivati (lenalidomide, pomalidomide). 

Per i pazienti con mieloma multiplo refrattario (che non risponde ai trattamenti standard) o ricorrente si utilizzano anche terapie più innovative, nello specifico anticorpi monoclonali (elotuzumab, isatuximab, daratumumab) che stimolano l’eliminazione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. In genere si impiegano combinazioni dei vari farmaci, talvolta somministrati assieme al desametasone, un corticosteroide.

Nei pazienti con meno di 70 anni che non presentano problemi cardiaci, polmonari o epatici o altre controindicazioni possono essere usati trattamenti più intensi associati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il trapianto serve a ripristinare il sistema ematopoietico, responsabile della produzione delle cellule del sangue, danneggiato dalle terapie ad alte dosi. Le cellule staminali ematopoietiche vengono prelevate dal sangue o dal midollo del paziente stesso (trapianto autologo o autotrapianto) o di un donatore compatibile (trapianto allogenico o allotrapianto) e poi infuse nel paziente dopo il trattamento farmacologico.

Giornalista professionista e medico, da oltre 30 anni impegnato nella divulgazione scientifica e nell'aggiornamento e formazione dei medici di medicina generale e specialisti

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