Con la collaborazione della D.ssa Halyna Maletska
Qual è il potenziale di questa scoperta?
”La loro scoperta rivoluzionaria, effettuata nel piccolo verme Caenorhabditis elegans, ha rivelato un principio completamente nuovo di regolazione genetica – ha spiegato la Commissione di assegnazione del Nobel – e ciò si è rivelato essenziale per gli organismi multicellulari, compreso l’essere umano.
I microRNA si stanno rivelando di fondamentale importanza per comprendere la modalità con cui gli organismi viventi si sviluppano e funzionano”.
Il DNA e la specializzazione cellulare
Come fa la farfalla ad essere così diversa dal bruco che l’ha generata, visto che hanno lo stesso DNA? E come fa una cellula del fegato ad essere tanto diversa, nella forma e nelle funzioni, da un neurone, visto che appartengono allo stesso individuo, e quindi possiedono lo stesso DNA?
Sono solo due esempi del differenziamento cellulare, cioè della specializzazione delle cellule a svolgere funzioni diverse pur avendo dei cromosomi identici.
Gli acidi nucleici: attori principali dello sviluppo di un organismo
Le cellule embrionali sono le entità che interpretano le informazioni scritte nel DNA del genoma e le trasformano in un organismo adulto. Ma l’organismo non è una struttura creata unicamente dal DNA, che è come il “magazzino hardware” della cellula, perché tutto il resto del differenziamento cellulare, che costituisce il vasto campo dell’epigenetica, lo fanno altre molecole quali l’RNA, le proteine, gli zuccheri e i grassi.
Come in una grande orchestra, ognuno di questi elementi si attiva nel momento giusto, durante lo sviluppo embrionale e nelle diverse situazioni ambientali che una cellula batterica, o un organismo pluricellulare, incontra durante la sua vita: difendersi da un’infezione, lottare contro una malattia, trasformarsi, modificarsi, adattarsi. Questi compiti, si è capito recentemente, sono spesso svolti da molecole simili al DNA: gli RNA, che sono tanti e di diversi tipi.
Tra questi, vi sono i microRNA (miRNA), oggetto del premio Nobel per la Medicina 2024.
Essi sono piccole molecole di AcidoRiboNucleico a singolo filamento, lunghe da 21 a 25 nucleotidi, che non portano alla formazione di proteine, come fanno i loro “cugini” RNAmessaggeri (mRNA), ma svolgono un ruolo cruciale nella regolazione dell’espressione genica, cioè istruiscono gli stessi RNAmessaggeri in modo specifico, favorendo o impedendo la formazione di proteine in base alle esigenze del metabolismo cellulare, agendo quindi come dei potenti e precisi interruttori dei geni e dei loro trascritti.
I miRNA sono coinvolti in un’ampia gamma di processi biologici, tra cui la crescita, la differenziazione e la morte cellulare, i quali sono fondamentali per il mantenimento del metabolismo interno e per la risposta agli stimoli ambientali esterni.
Di microRNA ne esistono almeno 1000 tipi diversi ed essi si ritrovano nelle piante, nei funghi e in tutti gli animali superiori. Si sono originati almeno 50 milioni di anni fa durante l’evoluzione dei vertebrati, a conferma del loro ruolo fondamentale nella biologia così come nel differenziamento sessuale; basti pensare che il 10% dei geni che producono i microRna si trovano sul singolo cromosoma X.
Si è dimostrato infine che un unico microRna può regolare l’espressione di molti geni diversi e che, viceversa, un singolo gene può essere regolato simultaneamente da più microRna.
In sintesi, un’orchestra molecolare di microRNA con moltissimi elementi funzionanti contemporaneamente e tutti finemente coordinati tra di loro.
Le patologie da aggredire e le possibili applicazioni diagnostico-terapeutiche dei miRNA
Sul versante delle patologie, così come sappiamo che le mutazioni geniche possono associarsi a numerose sindromi, anche le mutazioni delle porzioni del DNA che codificano per i microRNA possono avere questo tipo di associazioni negative.
La loro disregolazione è stata vista essere implicata in varie malattie, in particolare nel cancro, in cui modelli di espressione aberranti di tali miRNA possono portare a formazione di cellule neoplastiche e successive metastasi.
Il potenziale terapeutico dei microRNA è molto significativo, in quanto possono fungere sia da biomarcatori per la diagnosi delle patologie oncologiche che da bersagli per il successivo intervento terapeutico.
Ad esempio, alcuni microRna, come Let-7i, uno dei primi ad essere stato studiato proprio a partire dalle ricerche sul nematode Caenorhabditis elegans, sono potenziali biomarcatori diagnostici ma anche target terapeutici nel cancro ovarico.
Una regolazione anomala tramite microRNA può contribuire al cancro e sono state scoperte mutazioni nei geni che codificano per microRNA negli esseri umani, causando condizioni come perdita congenita dell’udito, disturbi oculari e scheletrici. Le mutazioni in una delle proteine necessarie per la produzione di microRNA determinano la sindrome DICER1, una sindrome rara ma grave legata al cancro in vari organi e tessuti.
Altri svolgono un ruolo importante in patologie come l’aterosclerosi, il diabete e l’obesità.
“I microRNA sintetici sono in grado di ripristinare i livelli sottoregolati di microRNA naturali, consentendo la regolazione parallela di più geni coinvolti in una particolare patologia”, spiega uno studio svedese pubblicato pochi mesi fa sulla rivista internazionale Nucleic Acids Research.
In altri ambiti, si pensa invece di bersagliare i microRNA ritenuti oncogenici: lo sta perseguendo un progetto di ricerca dell’Università della Magna Graecia, in collaborazione con l’Azienda ospedaliero-universitaria “Renato Dulbecco” di Catanzaro, studio finanziato da Fondazione Airc tramite il piano nazionale Molecular Clinical Oncology 5 per mille.
Per riuscire a fare del microRna un proiettile intelligente bisogna però individuare in modo preciso il bersaglio molecolare.
“Questo è il presupposto iniziale, certo. Ma se individuo quale particolare proteina ha uno specifico ruolo, per esempio in un certo tipo di tumore, posso progettare molecole di microRNA capaci di raggiungere quella proteina e di correggerla. Una strategia, cioè, che permette di “costruire” una molecola plastica in grado di arrivare direttamente lì dove è necessario che giunga, compia il suo intervento terapeutico e si degradi subito dopo. Una vera e propria medicina di precisione e personalizzata.” afferma il Prof. Rosario Rizzuto, Presidente del Centro italiano terapia genica e farmaci a RNA di Padova.
“Nell’individuare i bersagli dobbiamo essere maniacalmente precisi. Ma non basta, bisogna anche capire se il problema è un’eccessiva espressione o al contrario una minor produzione di alcune proteine. Quindi si deve cercare una sovraesposizione o una sottoesposizione di sostanze proteiche, come capita nella maggior parte dei tumori diagnosticati. Per essere chiari: se capisco che una particolare proteina è quella che voglio regolare allora introduco un microRNA in grado di spegnere una sua produzione eccessiva, o di fornire quella specifica proteina se al contrario c’è una propria sottoesposizione. Un interruttore, insomma. E noi oggigiorno siamo in grado di accenderlo e spegnerlo in modo selettivo e sicuro” conclude il Prof. Rizzuto.
Presente e futuro dei miRNA
Oggi, la ricerca di base si sta orientando, quindi, verso lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche che mirino a ripristinare la normale funzione dei microRNA o ad inibire le loro controparti patologiche.
I miRNA rappresentano una promettente frontiera, e si posizionano come attori cruciali nel futuro della medicina oncologica personalizzata.
Ma nonostante i promettenti progressi, rimangono ancora diverse sfide nello sviluppo di farmaci basati sui microRNA. È necessario, infatti, affrontare i problemi relativi all’efficienza della somministrazione, alla stabilità e alla specificità dei miRNA farmacologici per tradurre queste terapie, in modo sempre più vantaggioso, dal laboratorio al letto del paziente.
È auspicabile che lo sviluppo continuo di sistemi di somministrazione innovativi, abbinato a una comprensione sempre più approfondita della biologia dei miRNA, apra la strada ad applicazioni cliniche di successo per il trattamento futuro del cancro e di altre patologie ad esso associate.
Il pensiero illuminante della psicopedagogista, la D.ssa Halyna Maletska
“La complessità dell’organismo umano, in cui il DNA è solo una parte di un quadro ben più vasto, ci invita a riflettere sul fatto che siamo molto di più di un semplice codice genetico.Siamo sì nelle mani dei nostri geni, ma questa affermazione è sia vera che un colossale inganno.La nostra vita e il nostro corpo sono una danza di interazioni, in cui i geni non operano da soli, ma si intrecciano con le esperienze, le emozioni e le relazioni che ci circondano. Ogni individuo è un’opera d’arte in continua creazione, plasmata non solo dal DNA, ma anche dalle luci e dalle ombre delle proprie esperienze.
Quando si è iniziato a decodificare il genoma umano, c’era una grande attesa di scoprire le origini di malattie come l’Alzheimer o il cancro, patologie che ci spaventavano per la loro complessità. Tuttavia, con l’avanzare delle scoperte ci si è resi sempre più conto che ogni malattia è il risultato non solo del proprio patrimonio genetico, ma anche delle esperienze e delle relazioni che si vivono quotidianamente. Siamo opere d’arte in continua evoluzione, modellati non solo dai nostri geni ma anche dalle scelte che facciamo, dalle relazioni che intrecciamo e dagli ambienti che ci circondano, campi di studio dell’epigenetica.
La ricerca sui microRNA ci offre strumenti preziosi per esplorare questa intricata rete di connessioni, avvicinandoci sempre più a una comprensione profonda di ciò che significa essere umani.
La capacità di manipolare i microRNA rappresenta, quindi, un passo significativo verso una medicina più precisa e personalizzata, in grado di affrontare le malattie alla radice, e segna un’epoca in cui la ricerca scientifica potrà tradursi in interventi clinici sempre più innovativi ed efficaci. In questo contesto, il lavoro degli scienziati non è solo un atto di scoperta, ma una vera e propria missione: esplorare il mistero della vita, affrontare le sfide della malattia e, in definitiva, migliorare la qualità dell’esistenza di milioni di persone.
Questi studi così coinvolgenti e affascinanti sulle meraviglie della complessa danza tra genetica ed epigenetica è quell’intricato e intrigante viaggio che chiamiamo Vita. Perché alla fine, siamo tutti in cerca di un senso, e la Scienza può offrirci indizi preziosi per trovarlo in profondità.”
Articoli sui miRNA in campo oncologico:
https://academic.oup.com/nar/article/52/6/2792/7616333 (articolo scientifico febbraio 2024)
https://www.oncolife.it/lavori-scientifici/i-microrna-diagnosi-e-nella-cura-del-cancro/
https://www.oncolife.it/novita-dalla-ricerca/combattere-cancro-la-riprogrammazione-del-dna/
Fonti:
https://www.repubblica.it/salute/2024/10/07/news/rosario_rizzuto_microrna_intervista-423540302/
https://formiche.net/2024/10/nobel-medicina-microrna-novelli/#btmcnt