Le mutazioni nel gene SPOP possono portare al cancro (interrompendo la fase liquida)

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Le mutazioni nel gene SPOP possono portare al cancro (interrompendo la fase liquida)
Credit photo: St. Jude Children's Research Hospital

I ricercatori guidati dagli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno identificato il modo in cui il processo che induce l’olio a formare goccioline di acqua possa contribuire alla formazione tumori solidi, come la prostata e il cancro al seno.

I risultati appaiono sulla rivista Molecular Cell.

Mutazioni del gene SPOP possono contribuire alla formazione del cancro 

I ricercatori hanno trovato prove che le mutazioni nel gene soppressore del tumore SPOP contribuiscono al cancro interrompendo un processo chiamato separazione fase liquido-liquido. Tale processo è spesso visto in natura ed è la ragione per cui olio e aceto si separano nei condimenti per l’insalata.

Gene SPOP: di cosa si tratta?

SPOP è il gene più frequentemente mutato nel cancro della prostata ed è alterato in altri tumori solidi. La proteina SPOP fa parte del meccanismo di riciclaggio delle proteine della cellula. Lega proteine non necessarie o indesiderate in modo che possano essere etichettate chimicamente per la distruzione. Le mutazioni in SPOP erano note per interrompere il legame e portare a un accumulo di proteine che promuovono il cancro nelle cellule sensibili. La ricerca di St. Jude suggerisce che c’è altro oltre a questo.

“Questo studio mostra per la prima volta che la funzione tumore-soppressore può essere influenzata dalla separazione di fase e che le mutazioni nel soppressore del tumore, in questo caso SPOP, interrompono la separazione di fase“, ha detto l’autore corrispondente Tanja Mittag, associato membro del Dipartimento di biologia strutturale di St. Jude.

Nuovo capitolo: la biologia 2.0

La ricerca arriva tra il crescente interesse dei biologi cellulari nella separazione di fase liquido-liquida e il suo ruolo nella funzione cellulare, nell’invecchiamento e nelle malattie, tra cui il cancro e i disturbi neurodegenerativi.

La ricerca pubblicata negli ultimi cinque anni indica che le cellule si affidano alla separazione di fase liquido-liquido per mantenere il loro equilibrio in condizioni mutevoli. L’evidenza suggerisce che il processo funziona concentrando o sequestrando molecole in compartimenti senza margini. I compartimenti, chiamati organelli senza membrana, si trovano in tutta la cellula. Mentre molti di questi comparti sono noti da decenni, Mittag ha affermato che i recenti progressi hanno ampliato la nostra comprensione del loro ruolo nell’organizzazione cellulare e lanciato una nuova era nella biologia cellulare. “Alcuni l’hanno chiamata biologia 2.0″, ha detto.

Dettagli dello studio

Mittag e i suoi colleghi stavano studiando inizialmente SPOP per capire meglio il suo ruolo nel meccanismo di degradazione delle proteine. “La storia si è rivelata più complicata”, ha detto. Questo perché SPOP può riconoscere e legare molecole con più siti di legame anziché uno, una qualità nota come multivalenza. Queste molecole comprendevano proteine che promuovevano il cancro come DAXX e recettori degli androgeni, utilizzati in questo studio.

I ricercatori hanno dimostrato che quando le proteine venivano espresse insieme nelle cellule in una capsula di laboratorio, DAXX poteva attivare la separazione di fase liquido-liquido con SPOP. Ciò ha indotto SPOP e DAXX a spostarsi dalla loro posizione in organelli separati senza membrana nel nucleo e organizzarsi per formare il proprio comparto senza bordi.

Attività enzimatica

Gli investigatori hanno anche riferito che l’attività enzimatica si è verificata all’interno del nuovo organo senza membrana. L’attività era un’indicazione che SPOP stava svolgendo il suo ruolo di soppressore del tumore e codificava DAXX per la distruzione. Il coautore Joel Otero, del dipartimento di biologia strutturale di St. Jude dice: “Questa ricerca ha mostrato che gli organelli senza membrana stanno effettivamente promuovendo una reazione mettendo insieme SPOP e il suo substrato, in questo caso DAXX, quindi la reazione può aver luogo”.

La separazione di fase liquido-liquida non si è verificata quando DAXX e SPOP mutante sono stati espressi insieme in laboratorio. Invece di un organello senza membrana, i mutanti SPOP e DAXX sono rimasti isolati in comparti separati. I ricercatori hanno anche scoperto che sono state etichettate chimicamente meno molecole DAXX per la distruzione. I risultati sono stati simili quando SPOP mutante e normale sono stati espressi con il recettore degli androgeni, un altro partner di legame SPOP associato alla promozione del cancro.

Attività non solo archiviazione

“Un sacco di ricerche precedenti hanno dimostrato che le cellule usano organelli senza membrana per sequestrare le molecole fino a quando non sono necessarie“, ha detto il primo autore Jill Bouchard, del dipartimento di Biologia Strutturale. “Questo studio ha dimostrato che l’attività si verifica anche all’interno di organelli senza membrana.Bouchard ha spiegato che senza la fase di separazione viene interrotto il processo per mantenere l’equilibrio proteico. Ciò consente ai livelli di substrato, in questo caso i livelli DAXX, di aumentare con risultati potenzialmente catastrofici.

Fonti:
https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2018-medicine-science-news/mutations-in-gene-spop-may-lead-to-cancer-by-disrupting-liquid-phase-separation.html
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276518306877?via%3Dihub

Credit photo: St. Jude Children’s Research Hospital